陈凯先院士、王峥涛教授和窦薇研究员团队关于改善化疗肠毒性的重要研究成果发布

        近日，我校中药研究所陈凯先院士、王峥涛教授和窦薇研究员团队在Acta Pharmaceutica Sinica B发表题为Targeted inhibition of Gus-expressing Enterococcus faecalis to promote intestinal stem cell and epithelial renovation contributes to the relief of irinotecan chemotoxicity by dehydrodiisoeugenol的研究论文，揭示了中药肉豆蔻活性成分去氢二异丁香酚在缓解伊利替康化疗肠毒性中的积极疗效，提出“Gus表达细菌-宿主-伊立替康轴”作为减轻化疗消化道副反应的药物研发新策略。

伊立替康（Irinotecan, CPT11）是一种天然生物碱——喜树碱的半合成类似物，广泛用于治疗多种恶性肿瘤，包括结肠癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌等。然而，CPT11的临床应用受到延迟性腹泻的限制。大量研究已经阐明了CPT11诱导腹泻的机制，强调了其代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱（SN38）的肠肝再循环和细菌β-葡萄糖醛酸酶（Gus）的参与。现有针对CPT11肠毒性的干预措施主要集中在抑制炎症和Gus酶，但忽视了上皮修复和表达Gus的细菌的作用。

中药肉豆蔻为豆蔻科植物肉豆蔻（Myristica fragrans Houtt.）的种仁，具有温中行气、涩肠止泻之功效，用于脾胃虚寒、久泻不止、脘腹胀痛、食少呕吐。去氢二异丁香酚（dehydrodiisoeugenol，DDIE）属于木脂素类化合物，是肉豆蔻的特征性药效成分，具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎和肝保护等药理活性。课题组发现，DDIE可通过改善体重减轻、结肠长度缩短、上皮屏障功能障碍、杯状细胞和肠干细胞损失等病理现象，促进伤口愈合，减轻CPT11诱导的肠毒性，并与CPT11协同发挥抗肿瘤作用。对临床患者和CPT11诱导的肠毒性小鼠的微生物组分析显示，CPT11的化疗毒性与表达Gus的细菌之间存在显著相关性，尤其是与粪肠球菌（Enterococcus faecalis，E. faecalis）相关。DDIE能够抑制CPT11诱导的E. faecalis增加，从而降低肠道中的Gus和SN38水平。这一发现通过3D肠道类器官模型得到了进一步验证，SN38和E. faecalis均阻碍了类器官的形成和分化。该研究揭示了DDIE介导的微生物群驱动的上皮重建对肠粘膜炎的作用，并提出了“Gus细菌-宿主-伊立替康轴”作为减轻CPT11化学毒性的药物研发新策略。